2024年5月專題直播 | 從分子到記憶：阿爾茨海默病與藥物設計-拉斯维加斯9888科技

2024年5月專題直播 | 從分子到記憶：阿爾茨海默病與藥物設計

來源：計算模擬平台

講座主題：從分子到記憶：阿爾茨海默病與藥物設計

講座時間：2024年5月30日（周四），14:00

報名方式：掃描下方二維碼或 點擊連結

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阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一種複雜的神經退行性疾病，它會逐漸剝奪患者的記憶和認知能力。隨着全球人口的老齡化，AD的發病率不斷上升，成為全球公共衛生的重大挑戰。儘管科學家們在理解和治療這種疾病方面取得了一些進展，但AD的藥物設計仍然充滿挑戰。

圖 | 阿爾茨海默病症狀

（來源：http://www.saturdayeveningpost.com/2020/09/world-alzheimers-month-the-mind-of-the-matter/）

從分子層面上，AD的發病機制至今未完全明了，但廣泛認為與β-澱粉樣蛋白（Aβ）的異常沉積和Tau蛋白的異常聚集有關。這些分子變化導致神經細胞功能受損和死亡，進而引發記憶和認知障礙。其中，Aβ蛋白是由澱粉樣前體蛋白（APP）經過切割產生的，其異常沉積形成的斑塊是AD的標誌性病理特徵。Aβ蛋白的聚集不僅損害神經細胞，還能激發炎症反應，進一步加劇病情。Tau蛋白則是微管結構的穩定因子，但在AD中，異常的Tau蛋白會形成神經纖維纏結，破壞神經細胞內部的運輸系統，導致細胞功能障礙和死亡。

圖 | Tau聚集導致神經原纖維Tau纏結

（來源：Huang X, ed. Alzheimer’s Disease: Drug Discovery. Brisbane (AU): Exon Publications; December 18, 2020.）

目前針對AD的藥物設計主要集中在兩個方向：一是開發能夠阻止或逆轉Aβ和Tau蛋白異常沉積的藥物；二是尋找能夠改善神經細胞功能和延緩病程的藥物。近年來，許多研究集中在開發針對Aβ和Tau蛋白的藥物。例如，Aducanumab是一種針對Aβ蛋白的單克隆抗體，它可以幫助清除腦中的Aβ斑塊。然而，這類藥物的臨床試驗結果並不一致，有些藥物未能顯示出預期的治療效果。除了直接靶向AD的分子病理特徵外，科學家們也在探索能夠提供神經保護和功能改善的藥物。這些藥物可能通過抗炎、抗氧化或改善神經細胞代謝等機制發揮作用。

從分子到記憶，阿爾茨海默病的治療需要跨學科的合作和創新思維。雖然目前還沒有根治AD的藥物，但隨着科學技術的進步，特別是CADD和AI技術的應用，未來有望開發出更有效的治療方法。科學家們正不懈努力，希望能夠為AD患者帶來光明的未來。

拉斯维加斯9888科技的MaXFlow平台可以利用分子模擬和人工智能技術實現抗阿爾茨海默病的藥物設計：

1、利用虛擬篩選技術，使用分子對接和藥靶親和力預測模型，進行基於靶點的藥物設計。分子對接能模擬小分子與特定生物靶標之間的相互作用，計算氫鍵、范德華力以及疏水性相互作用等分子間的關鍵作用力，從而確保選出的分子能夠以高度特異性和親和力與目標靶點結合。基於深度學習算法的藥靶親和力預測模型，能夠綜合考慮包含多種理化性質和生物信息學的訓練數據，預測出化合物與靶蛋白之間的結合自由能，從而評估分子作為候選藥物的可能性及其效力。

圖 | 分子對接工作流

圖 | 靶點結構構建頁面

2、利用ADMET性質預測模型，預測化合物的血腦屏障通透性。基於該預測模型，研究者能夠在龐大的化合物庫中快速篩選出具有理想ADMET屬性的分子結構，加速藥物發現的早期階段，減少實驗成本和時間。

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圖 | 深度學習ADMET模型獲得的原子貢獻圖

3、利用抗體-抗原對接功能，進行抗體藥物的設計。結合AI+分子模擬拉斯维加斯9888可以利用大分子對接和MD技術對突變後的候選抗體進行結構優化和相互作用分析，並模擬其與抗原的結合過程和相互作用參數，研究作用機制。也可利用AI技術根據候選抗體與目標抗原之間的相互作用位點和構象，預測可能增強或減弱相互作用強度的突變位點。這樣，拉斯维加斯9888就可以優化候選抗體的結構和功能，並提高抗體藥物的效果和安全性。

圖 | MaXFlow平台中AI+分子模擬抗體設計工作流

拉斯维加斯9888科技的MaXFlow平台還能如何助力科學家進行神經退行性疾病的藥物設計？敬請關注5月30日的在線講座，講座交流問題答覆如下：

QUESTION 1

如何利用MaXFlow平台進行抗AD藥物設計？

講師解答：

MaXFlow平台提供了一系列工具和工作流，如：

1、小分子結構構建：繪製小分子結構。

2、同源模建：構建或獲取靶點蛋白結構。

3、分子對接工作流：研究化合物與AChE、BChE及MAO-B等靶點的相互作用。

4、ADMET性質預測：預測化合物的血腦屏障通透性等關鍵性質。

5、工作流自動化：將上述步驟整合成自動化流程，提高研究效率。

QUESTION 2

為什麼研究丁酰膽鹼酯酶選擇性抑制劑？

講師解答：

丁酰膽鹼酯酶選擇性抑制劑可以補償AD患者中乙酰膽鹼酯酶活性下降後丁酰膽鹼酯酶活性的增加，減少膽鹼能副作用。

QUESTION 3

MaXFlow相比傳統計算機輔助藥物設計軟件有何優勢？

講師解答：

CADD，尤其是通過平台如MaXFlow，顯著提高了藥物設計的效率和精確度，通過自動化執行計算任務，減少人力監控和繁瑣操作，加速了藥物研發周期。此外，MaXFlow的APP化工作流允許用戶快速復用已驗證的計算流程，專注於科學探索，而非技術細節。

QUESTION 4

如何通過MaXFlow平台進行官能團取代枚舉來設計多靶點藥物？

講師解答：

在MaXFlow平台中，設計多靶點藥物的官能團取代枚舉過程涉及以下幾個步驟：

1、選擇骨架結構：首先，確定一個基礎的化學骨架，該骨架應具備與多個AD相關靶點相互作用的潛力。

2、定義取代位點：在骨架上標記可能進行官能團替換的位置，通常這些位置與靶點結合的關鍵作用位點相對應。

3、官能團庫選擇：利用MaXFlow提供的或自定義的官能團庫，根據每個靶點的特定需求選擇合適的官能團。

4、批量構建結構：平台會自動根據所選官能團和骨架，生成大量潛在的多取代結構變體，形成虛擬化合物庫。

5、篩選與優化：通過計算篩選（如基於藥效團匹配、分子對接評分等），挑選出最有潛力的候選分子，進一步優化其結構和藥理性質。

QUESTION 5

分子對接在AD藥物設計中的作用是什麼？

講師解答：

分子對接是CADD中的一個重要環節，它通過模擬小分子（藥物候選物）與大分子（通常是蛋白質靶點）之間的相互作用，預測它們的最佳結合模式和結合強度。在AD藥物設計中，分子對接有助於：

1、確認靶點結合：驗證候選藥物是否能有效地與AD相關靶點（如AChE、BChE、MAO-B）結合。

2、評估選擇性：比較候選藥物與不同靶點的結合能力，篩選出具有高選擇性的化合物，減少副作用。

3、優化分子結構：根據對接結果調整分子的結構，以增強其與目標靶點的相互作用，提高藥物效力。

4、預測藥效：通過打分函數預測藥物的生物活性，輔助篩選出具有治療潛力的分子。

QUESTION 6

ADMET預測模型如何幫助篩選出具有臨床應用潛力的候選藥物？

講師解答：

ADMET（吸收、分佈、代謝、排泄和毒性）預測模型是評估藥物候選分子在生物體內行為的重要工具。在AD藥物研發中，這些模型的應用包括：

1、血腦屏障滲透性預測：確保藥物能有效進入大腦，這是治療中樞神經系統疾病如AD的關鍵。

2、代謝穩定性預測：評估藥物在體內的穩定性，避免過快代謝導致藥效降低。

3、毒性預測：早期識別潛在的毒性風險，避免後期開發中因毒性問題導致項目失敗。

4、分佈與排泄：了解藥物在體內的分佈情況和排泄路徑，預測藥物動力學特徵。通過這些預測，研究人員能夠在藥物開發的早期階段淘汰那些可能具有不良ADMET特性的化合物，集中資源在更有可能成功進入臨床試驗的候選藥物上。

QUESTION 7

如何利用機器學習方法預測AD藥物的副作用？

講師解答：

利用機器學習方法預測AD藥物副作用，主要通過以下幾個步驟：

1、數據收集與預處理：收集大量已知藥物及其副作用的數據，包括藥物的化學結構、生理活性、臨床試驗結果等，進行清洗和標準化處理。

2、特徵工程：從藥物的化學結構中提取有意義的特徵，如分子描述符（分子量、極性表面積）、拓撲特徵、指紋描述等，並對藥物副作用進行分類編碼。

3、模型選擇與訓練：選擇合適的機器學習算法，如支持向量機(SVM)、隨機森林(RF)、深度神經網絡(DNN)等，使用訓練集數據訓練模型，通過交叉驗證等技術優化模型參數。

4、性能評估與驗證：在獨立的測試集上評估模型的預測準確率、精確率、召回率和AUC值等指標，確保模型具有良好的泛化能力。

5、解釋與應用：對模型的預測結果進行解讀，理解哪些藥物結構特徵與特定副作用相關聯，指導藥物設計時避免潛在的毒性結構，或者在藥物開發早期階段就識別出需要進一步安全性評估的候選藥物。

QUESTION 8

什麼是多靶點藥物設計策略，它如何幫助解決阿爾茨海默病治療中的挑戰？

講師解答：

多靶點藥物設計（Multitarget-Directed Ligands, MTDLs）策略是一種現代藥物設計思路，旨在通過單一藥物分子同時作用於疾病相關的多個靶點，以期達到更全面、更高效的治療效果。在阿爾茨海默病（AD）治療中，這種策略尤為重要，因為AD的病理機制極為複雜，涉及多種生物過程的失調，包括β-澱粉樣蛋白沉積、Tau蛋白過度磷酸化、神經炎症、神經遞質失衡以及神經元凋亡等。