研究背景
阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一種逐漸導致神經元喪失和認知功能衰退的神經退行性疾病。目前，市場上雖有藥物如乙酰膽鹼酯酶抑制劑用於改善AD症狀，但這些藥物作用有限且伴有副作用。AD患者的腦內存在乙酰膽鹼酯酶(AChE)活性下降及丁酰膽鹼酯酶(BuChE)活性上升的現象，特別是BuChE在疾病晚期可能成為主要的乙酰膽鹼水解酶，選擇性抑制BuChE成為一種治療策略，以減少傳統膽鹼能毒性的副作用。同時，單胺氧化酶(MAO)特別是MAO-B的水平在AD患者大腦中升高，選擇性抑制MAO-B對AD治療也有重要意義。設計一種旨在同時選擇性抑制BuChE、具有抗氧化能力、抑制MAO-B活性、並能穿越血腦屏障的多功能藥物是當前研究的熱點。
研究方法
治療阿爾茨海默病的查爾酮衍生物的設計
參照文獻中的研究方法，本文使用MaXFlow平台分子模擬相關功能組件重現了文獻中的各項計算機輔助藥物設計的計算。包括了利用分子對接研究化合物5b和5h對AChE和BuChE的選擇性，以及預測5b和5h的血腦屏障通透性。接着拉斯维加斯9888對文獻結果和MaXFlow計算結果進行了對比。最後，拉斯维加斯9888把所有計算涉及的工作流固化形成了MaXFlow資源廣場的APP，方便用戶進行調用以研究其他化合物在AChE、BuChE和MAO-B靶點的相互作用，以及進行化合物的理化性質預測。
圖 | 常規的計算機輔助藥物設計方法
1、數據準備和模型構建
首先使用小分子結構構建模塊，繪製出小分子結構。
圖 | MaXFlow小分子結構構建頁面示意
利用MaXFlow分子模擬與人工智能平台中的同源模建模塊，根據蛋白序列直接進行靶點結構的構建。或從PDB中直接獲取蛋白結構。
2、工作流搭建
利用MaXFlow 的分子對接工作流和ADMET性質預測工作流，便捷構建計算流程。分子對接分為大分子和小分子的輸入。分子對接組件上方接口為大分子輸入，下方接口為小分子輸入。
圖. 分子對接工作流
工作流組件可將3D結構快速轉換為圖神經網絡ADMET模型可識別的SMILES式，用於分子性質預測。此處模型設置為預測血腦屏障通透性。
圖. ADMET工作流
3、參數設置
MaXFlow在工作流頁面中融合了可視化的交互型UI，可根據原生配體設置分子對接中對接盒子的參數。同源模建的蛋白可通過指定關鍵殘基以獲得對接盒子參數。
圖. 通過晶體結構的原生配體設置對接盒子
MaXFlow分子模擬與人工智能平台目前支持29種不同的ADMET性質預測模型，本案例僅計算血腦屏障通透性。
圖.MaXFlow支持預測29種不同ADMET性質
4、結果分析
在MaXFlow的各組件報告中，可獲得不同計算的結果。分子對接組件採用了與文獻相同的AutoDock程序，因此獲得了完全一致的計算結果，文獻中提及的5b和5h化合物均具有丁酰膽鹼酯酶選擇性，且可與MAO-B相結合。
圖.分子對接組件報告展示示意
圖.AChE和BChE對接結果對比。左側結果來自文獻，右側結果來自MaXFlow
圖.MAO-B對接結果對比。上方結果來自MaXFlow，下方結果來自文獻
ADMET組件採用了圖神經網絡模型，具有更高的計算效率，並獲得了與文獻一致的結果，即5b和5h均可透過血腦屏障。
圖 | 文獻中的預測結果
本文使用MaXFlow分子模擬與人工智能平台，完成了從藥物結構到靶點結構的構建，本案例復現了獲得可用於治療AD的潛在藥物的計算部分。利用分子對接計算獲得了5b和5h與乙酰膽鹼酯酶和丁酰膽鹼酯酶的作用機制，並通過相互作用數目判斷選擇性。同時利用ADMET性質預測模型預測出了5b和5h均可透過血腦屏障。
在計算機輔助藥物設計的應用中，絕大部分為串行流程：約80%的時間用於等待上一步的計算結果，約20%的時間用於重複性的參數設置。MaXFlow的優勢在於可以自動化執行計算任務，將勞動力從枯燥的任務監控和繁瑣操作中釋放，降低非計算時間損耗。在MaXFlow平台上，所有計算流程都可以用工作流實現並固化封裝成APP，以便快速復用，完成分子對接計算、ADMET計算以及其他複合型計算。讓實驗科學家可以更加專注研究課題，減少學習成本和重複工作，提高時間利用率。
圖.傳統分子模擬軟件和MaXFlow軟件分子對接操作流程對比
本文涉及的所有計算工作流均已固化成APP上線資源廣場，所有參數均已完成設定。用戶只需上傳小分子結構，即可獲取計算結果。
圖. 將工作流計算參數固化形成的APP
