研究背景
IL-17A和IL-17F是兩種由Th17細胞分泌的促炎症細胞因子，它們通過結合IL-17RA和IL-17RC受體複合物，激活下游的信號通路，誘導多種細胞產生炎症介質，從而參與一些免疫介導的炎症性疾病的發生和發展。抑制IL-17A和IL-17F的活性，可能是治療這些疾病的有效策略。
抗體是一種由B細胞分泌的球蛋白，能夠識別和結合特定的抗原，在免疫系統中發揮着重要的作用。抗體也是一種重要的生物藥物，可以用於治療多種疾病，如癌症、自身免疫性疾病、傳染病等。已有兩種抗IL-17A單抗ixekizumab和secukinumab上市，但是這兩種抗體對一些患者無效或失效，可能是因為它們不能同時中和IL-17F，而IL-17F在一些情況下也具有促炎作用。因此，開發一種能夠同時中和IL-17A和IL-17F的抗體，可能會提供更好的治療效果。
圖1. 抗體藥物同時中和IL17-A和IL17F同型二聚體以及異型多聚體的示意圖
（來源：doi: 10.3389/fimmu.2020.01894）
然而，抗體的研發過程是複雜而耗時的，需要經過多個步驟，如抗體的發現、篩選、優化、表達、純化、表徵等。因此，如何提高抗體研發的效率和質量，是一個亟待解決的問題。
解決方案
拉斯维加斯9888科技的MaXFlow的創新平台，可以利用人工智能（AI）和分子模擬等先進的計算技術，為抗體研發提供強大的支持和輔助。MaXFlow是一種基於雲計算的平台，它可以為用戶提供一站式的抗體研發服務，包括抗體的設計、預測、評估、優化等功能。MaXFlow的核心優勢是它可以將AI和分子模擬的技術相結合，形成一個高效而準確的抗體研發流程。
圖2. MaXFlow平台中結合AI和分子模擬的人源化抗體親和力成熟工作流
本文將以一個具體的案例來介紹MaXFlow在抗體領域的應用：將一種只能高效中和IL-17A的抗體496.g1改造為496.g3，獲得Bimekizumab-可中和IL-17A和IL-17F的新型人源化IgG1抗體。為了實現這個目的，拉斯维加斯9888可以使用MaXFlow的以下功能：
1、抗體序列注釋：
首先，輸入抗體496.g1的序列，並利用抗體序列注釋功能，確定其序列的功能，並識別其互補決定區（CDR區），即抗體的活性部分。支持多種不同的編碼系統。
圖3. MaXFlow抗體序列注釋功能
2、抗體人源化預測：
拉斯维加斯9888可以利用抗體人源化預測功能，根據序列注釋結果，選擇性突變恆定區，對抗體496.g1的序列進行改造，使其更接近人類的抗體序列，同時保留抗體的親和力和特異性。該功能基於BERT框架的深度學習模型，可以指導抗體序列的設計，提高抗體的安全性和免疫原性。
3、抗體建模：
根據人源化後的抗體496.g3的序列，即可構建抗體結構。該功能還可基於不同的模板，如IgG1、IgG2、IgG4等，進行不同尺度的抗體建模，並利用深度學習技術對抗體的CDR區進行構象優化。
圖4. MaXFlow抗體建模可視化UI
4、抗體-抗原對接：
利用抗體-抗原對接功能，模擬抗體496.g1、496.g3與IL-17A和IL-17F的結合過程，搜索其相互作用的結合模式。這個功能支持對抗體CDR區和抗原位點進行限制，並支持非標準殘基的保留。可以發現，抗體496.g3的結構與抗體496.g1的結構非常相似，但是突變後抗體496.g3的精氨酸分別與IL-17A和IL-17F形成了額外的氫鍵相互作用。
圖5. MaXFlow抗體-抗原對接結果
5、分子動力學模擬：
這個功能可以分析抗體-抗原複合物的動力學行為和穩定性。這個功能可以基於不同的力場，如AMBER、GROMOS、OPLS等，對抗體-抗原複合物進行長時間的運動模擬，並計算其動態特徵，如均方根偏移（RMSD）、均方根波動（RMSF）、二級結構變化等。還可計算MM-PB/GBSA結合自由能，評估抗體親和力。
表1. MaXFlow結合自由能計算結果
6、抗體親和力成熟：
利用抗體-抗原複合物結構，可以實現基於深度學習和相互作用的抗體結構改造。這個功能可以對抗體的CDR區進行突變，以提高抗體的親和力。支持聯用分子動力學模擬進行結合自由能計算、丙氨酸掃描和能量分解計算，以進行評估和驗證。
圖6. MaXFlow抗體CDR區優化計算結果展示
本文使用MaXFlow人工智能和分子模擬平台，以抗體氨基酸序列496.g1為輸入，實現了對序列改造的指導和理論驗證，最終獲得了Bimekizumab-可中和IL-17A和IL-17F的新型人源化IgG1抗體。這種抗體不僅可以同時中和IL-17A和IL-17F，從而提供更廣泛的抗炎作用，而且可以提高抗體的親和力，從而提供更持久的治療效果。MaXFlow結合了AI+分子模擬的智能引擎，提供了加速抗體藥物設計的研發新範式。
