聲明：本文翻譯自Certara公司網站。
原文連結：http://www.certara.com/blog/using-phoenix-nlme-trial-simulator-to-design-a-phase-3-study-to-obtain-fda-approval/
在上一篇的推文中，拉斯维加斯9888介紹了建模與仿真（M&S）如何改變藥物的開發模式，以及軟件如何利用現有數據提高藥企藥物開發的效率和生產率。
Clarus Therapeutics是一家專門從事男性健康的小型製藥公司，該公司正在開發一種口服睾酮（後續用T表示）替代產品，用於睾酮缺乏症男性。Clarus需要優化他們的III期研究設計，以滿足FDA對療效和安全性的要求。通過此篇推文更加詳細的了解Certara科學家如何使用M&S設計 III期試驗，以幫助Clarus獲得FDA對其產品的批准。
Certara使用Phoenix NLME整合之前做的的II/III期得研究數據，開發了一個群體PK模型，以確定影響T濃度的協變量。最佳的基礎結構模型（Base Model）為一級吸收和滯後時間（Tlag）的1房室PK模型。模型中的CL/F（清除率）和Vc/F（分佈容積）均加入了以患者體重為基礎的異速生長函數。圖1為模型示意圖，包含了受試者的個體間變異（Inter-Subject Variability）以及場合間變異（Inter-Occasion Variability），場合間變異即同一個體的濃度在不同隨診周期之間的變化。
圖1 Phoenix NLME中的群體PK模型示意圖
為了驗證群體PK模型，Certara使用了視覺預測檢驗(VPC)，檢驗觀測數據不同時間點的第5%、50%和95%百分位數是否落在相應的預測百分位數的95%置信區間（CI）內。結果表明高濃度（95%百分位）和平均濃度（50%百分位）預測可靠，此二者分別表示該模型可以對安全性相關的最大濃度（Cmax）和與療效相關的Cavg進行了充分的預測。較低的濃度（5%百分位）預測不佳，可能與數據中低濃度具有較高的不確定性有關，這在本案例中不是一個大問題，因為拉斯维加斯9888只對療效和安全性（中高濃度）更感興趣。模型驗證結果為下一步進行試驗模擬時使用該群體PK模型提供了足夠的支持。
第一步是確認輸入的模型有效。在確證模擬中，Certara在第30天和第60天使用PK密集採樣，並根據給藥後4-6小時後採集的樣本（單個樣本）結果進行滴定。同時用驗證後的群體PK模型（將觀測值與預測值進行比較）準確預測了Cmax和Cavg離群概率。
第二步是直接驗證Day90的終點來比較當前的自適應設計（圖2）和候選設計。雖然模擬的Cmax高於觀測的Cmax，這意味着該模型偏保守（過度預測），但是也可以用於本案例（因為Cmax是和安全性相關的，預測Cmax偏高也是可以的）。
接下來，Certara使用Trial Simulator模擬在Day90的結果（療效和安全性）的差異，結果顯示從試驗設計的4個方面修改後的模擬結果是不同的（圖2）。Trial Simulator的一個重要功能是，可以通過創建不同的場景，在不改變原始總體設計的情況下模擬單一參數改變的不同情況，這使得通過模擬來比較不同的設計可能產生的結果變得非常容易。
圖2 Clarus Therapeutics提出的III期研究設計
1) 起始劑量
提出的研究設計是從Day0開始起始劑量為200 mg，每日兩次（BID）。當起始劑量從200mg BID降低到150mg BID時，這種改變只能略微提升預測的達到療效目標的能力，而預測的達到安全性目標的能力卻有很大提升。相比之下，100 mg 的起始劑量有相當大比例的受試者血清Cavg（療效）低於300 ng/dL的常規下限。
2) 藥代動力學採血時間窗
結果表明，將」單個樣本」的PK收集時間窗口由4-6h更改為3-5h，可以在不影響療效達標前提下大幅提高安全性（Cmax）達標的能力。
3) 進行劑量滴定或者調整的藥物濃度範圍
將250 -1100 ng/dL的滴定界限降低到250-700 ng/dL，可在不改變療效的情況下顯著提高安全性。降低上限(如700 ng/dL) 不會降低療效達標的受試者比例，但是對於提高受試者安全性達標的比例卻至關重要。
4) Day42和Day84滴定劑量調整
原來計劃的Day42和Day84調整劑量是100 mg每次。然而，在評估了以上3個因素之後，兩個劑量滴定點調整劑量改變為50 mg每次，提高安全性的同時，保持療效接近理想水平。
圖3 Trial Simulator評估修訂後的III試驗設計
經過優化的研究設計使該口服睾酮產品獲得批准，目前Clarus Therapeutics已經將該藥物投放市場。M&S在藥物開發和監管申報中扮演着越來越重要的角色。在本案例中，Phoenix NLME和Trial Simulator扮演了重要角色，通過模擬評估了III期試驗複雜的適應性設計，並在其中選擇一種符合FDA要求並最有可能成功的設計。
更多詳細細節可以觀看在線研討會錄製視頻，地址：http://www.youtube.com/watch?v=ojklUXd2gPw
原文作者：Nastya Kassir
