聲明：本文翻譯自Certara公司網站。
原文連結：http://www.certara.com/app/uploads/2020/06/CS_IntegratingPKModeling.pdf
原發性膽道膽管炎(Primary Biliary Cholangitis, PBC)是一種以膽汁淤積膽汁酸濃度增加導致肝損傷為特徵的慢性、罕見疾病【1】。未經治療的PBC可導致肝衰竭和死亡。目前唯一批准的PBC治療方法是熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic Acid, UDCA)。然而，並不是所有患者都對UDCA有反應。Intercept製藥公司——一家新興的全球生物製藥公司——試圖開發奧貝膽酸(Obeticholic Acid, OCA)作為PBC的替代療法。OCA是初級膽汁酸鵝去氧膽酸的半合成類似物，具有相似的藥代動力學(PK)特性。像其他膽鹽一樣【2】，OCA通過與甘氨酸和牛磺酸結合被代謝。OCA是一種選擇性和有效的法尼酯X受體(Farnesoid X receptor, FXR)激動劑【2】，FXR的活化可降低肝臟中膽汁酸濃度，減少細胞損傷。FGF-19被用作OCA藥理活性的生物標誌物。
挑戰
Intercept製藥公司需要開發一種奧貝膽酸(OCA)的給藥策略，用於治療原發性膽道膽管炎(PBC)患者。
解決方案
Certara科學家使用Phoenix NLME建立了一個生理PK模型來定義有或無肝損害的PBC患者OCA全身和肝臟暴露之間的關係。
收益
建模結果證實了OCA給藥方案對PBC患者的安全性和有效性。
因為肝損害是PBC患者疾病進展的結果，Intercept團隊需要開發一種有或無肝損害的PBC患者OCA的劑量策略。他們進行了一項小型臨床研究，在健康志願者和輕度、中度和重度肝損害患者中給予單劑量OCA，並進行了24小時的高強度PK採樣研究【2】。
結果顯示，系統OCA濃度隨着肝損害的加重而增加【2】。然而，血漿FGF-19水平隨着OCA的使用而增加，對於有肝損害和沒有肝損害的受試者，這表明FXR的激活。顯然，單純看OCA的全身暴露水平不能對應其在肝臟中的藥理作用。制定一個強有力的給藥策略需要了解在有肝損害和沒有肝損害的患者中OCA的全身和肝臟暴露的關係。
Certara科學家們使用自己的群體PK/PD建模軟件Phoenix NLME來進行機制建模和模擬【1, 2】。該模型是基於先前報道的鵝去氧膽酸模型【3】，在接受單劑量OCA的健康志願者中，使用OCA、glyco-OCA(和甘氨酸形成的共軛體)和tauro -OCA(和牛磺酸形成的共軛體)的血漿濃度-時間數據校準OCA模型。然後，使用單次服用OCA的肝損害患者重新校正模型。肝功能損害涉及以下機制: OCA及其代謝物的肝臟更新減少，門脈系統分流，功能性肝體積減少，牛磺酸偶聯增加。
當發現其預測的OCA-血漿暴露量與健康志願者和肝損傷患者觀察到的暴露量相當時，即生理PK模型得到了驗證【2】。模型和臨床數據均顯示，在肝損傷患者中，全身OCA暴露量顯著增加。然而，與健康志願者相比，OCA的肝臟暴露在輕度、中度和重度肝損害患者中僅略有增加。建模結果和臨床試驗數據支持OCA給藥策略的安全性和有效性。只有中、重度肝損害的PBC患者才需要減少劑量【1, 4】。
2016年5月，美國FDA批准Ocaliva (Obeticholic Acid)聯合UDCA治療那些單用UDCA響應不佳或者UDCA不耐受的成年人PBC的治療【5】，它也是近20年來批准治療PBC的第一個新藥。
由於Ocaliva有潛力解決目前未滿足的醫療需求，FDA授予其快速通道認證【5】。Ocaliva還獲得了孤兒藥稱號，這使其贊助商有權獲得稅收抵免、用戶費用減免和市場排他性權利。Ocaliva的案例表明，贊助商可以通過定量藥理建模來加速藥物審批。
血漿OCA濃度不能很好地替代肝臟OCA濃度
參考資料
1. U.S. Food and Drug Administration. Clinical Pharmacology Review – Ocaliva.
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2016/207999Orig1s000ClinPharmR.pdf
2. Edwards J, LaCerte C, Peyret T, Gosselin NH, Marier JF, Hofmann AF, and Shapiro D. Understanding the Relationship between Systemic and Hepatic Exposure of Obeticholic Acid for the Treatment of Liver Disease in Patients with Cirrhosis. Presented at the American Association for the Study of Liver Diseases Liver Meeting. November 13-17, 2015, San Francisco, CA.
3. Molino G, Hofmann AF, Cravetto C, Belforte G, Bona B. Simulation of the metabolism and enterohepatic circulation of endogenous chenodeoxycholic acid in man using a physiological pharmacokinetic model. Eur J Clin Invest. 1986;16(5):397-414.
4. U.S. Food and Drug Administration. Full Prescribing Information – Ocaliva
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/207999s000lbl.pdf
5. U.S. Food and Drug Administration. FDA News Release: FDA approves Ocaliva for rare, chronic liver disease. 31 May 2016.
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm503964.htm
