聲明：本文翻譯自Certara公司網站。
原文連結：http://www.certara.com/blog/modeling-and-simulation-optimizing-phase-3-study-design-to-obtain-fda-approval/
建模和模擬(M&S)正在改變藥物開發以及藥物如何接受監管審查的方式。Certara公司旗下的Phoenix NLME和Trial Simulator等定量藥理學相關軟件利用動物試驗和臨床試驗現有數據建模，通過模擬減少不確定性，提高藥物研發效率和生產力，並為贊助公司的藥物研發做出更具成本效益的決策。
藥物監管機構正在接受並大力推廣M&S的使用，幫助加快藥物和生物製品的批准。2018年，FDA啟動了一項基於模型的藥物開發(MIDD)試點計劃，並為贊助商提供了討論藥物開發項目的MIDD方法的機會。此外，FDA還創建了M&S group，以支持M&S在藥物研發領域的擴展，並通過行業指南向藥物研發企業提供建議。因此，M&S已成為監管機構不可或缺的一部分，這些戰略有助於為監管決策提供支持，預測臨床和群體層面的結果，並為公眾健康提供保障。
本文的例子來自Clarus Therapeutics（後續用Clarus表示），一家專門從事男性健康的小型製藥公司，他們正在開發一種口服睾酮（後續用T表示）替代產品，用於男性睾酮缺乏症。當Clarus向Certara尋求幫助時，II期研究已經完成，III期研究正在進行中。然而，Clarus對III期的結果有幾點擔憂。首先，平均T濃度（Cavg）高於II期研究中觀察到的濃度。其次，與安全問題相關的T最大血漿濃度值（Cmax）的男性比例高於II期研究中觀察到的比例。最後，根據性腺功能減退男性行業指南，T的 Cmax值可能太高，FDA無法接受，導致監管部門可能無法批准該產品。如果III期的數據不足夠支持有效性和安全性，Clarus的產品就有可能無法獲得批准，這也意味着公司業務面臨非常大的挑戰。
為了處理這種不確定性並解決這些問題，Clarus提出了一項基於新研究設計的額外III期試驗，該研究將降低Cavg（與療效相關）和Cmax（與安全性相關）。但這項新研究的試驗設計是否合理？它會滿足Clarus自己的要求還是FDA的要求？FDA的要求之一是確定一個採血點，作為Cavg處於正常範圍的相對準確的預測指標。因此，Certara建議使用M&S評估該III期研究設計的各種可能的組合，以優化設計中對實現療效和安全性目標最重要的因素。
為了更好地幫助Clarus改進其新的III期的研究設計，拉斯维加斯9888提出了兩個對於滿足FDA要求以及確定療效和安全性非常重要的目標：第一，確定採集「單個樣本」替代物（給藥後T濃度的測量）的最佳時間窗。第二，在整個III期研究中確定劑量調整的方法和步驟，然後將其轉化為藥物使用說明和標籤。此外，採血樣本中的T濃度應保證Cavg和Cmax水平符合FDA指南要求。指南中規定：Cavg的藥代動力學有效性終點在300至1000 ng/dL之間，Cmax的藥代動力學安全性終點是85%以上的男性<1500 ng/dL，Cmax在1800至2500 ng/dL之間的男性<5%，Cmax超過2500 ng/dL的男性概率為0（圖2）。
圖2 PK安全性和有效性終點
接下來，有必要考慮試驗設計的哪些部分可以用M＆S來評估和修改，從而滿足上面提到的「兩個目標」。有幾個因素需要評估：例如 「單個樣本」的收集時間窗口，將目前設定的給藥後4-6 h採集單個樣本更改為另一個範圍是否會提高Cmax有問題的受試者的百分比？另一個需要考察的因素是促使醫生進行劑量調整的T的濃度閾值。降低或增大劑量調整閾值是否會提高Cmax有問題的男性比例？還是說仍有超過75%的男性達到正常範圍內的Cmax？最後一個要考慮的因素是哪種滴定方法會改善結果？滴定方法包括從最低劑量開始，根據需要向上滴定；或者從劑量範圍中間開始，根據需要向上和向下滴定。
為了回答這些問題，Phoenix NLME開發了一個群體PK（pop PK）模型，以證明該模型在進行試驗模擬和修改研究設計時具有合理的準確性和預測性（圖3）。第一步是基於II期和III期數據開發基礎模型，並評估體重、T的基線濃度和種族等協變量對模型的影響。下一步是通過擬合優度檢查（GOF）和視覺預測檢查（VPC），證明該模型具有合理的準確性和預測性。最後，在試驗模擬器中進行模擬，以便修改模型中的參數（即研究設計和各種可能的組合）。
圖3 建模與模擬的總體流程圖
更多細節大家可以觀看Certara的在線研討會：http://www.youtube.com/watch?v=ojklUXd2gPw
拉斯维加斯9888將會在下一篇文章中回顧從試驗設計的4個不同方面做修改後的模擬結果，最終III期的研究設計做了什麼改變，並最終獲得FDA批准。
原文作者：Nastya Kassir
